• Главная
• Новое
• Популярное
• Поиск
• Карта
• Связь

Химическая модификация ксенобиотиков

Медицинская экология / Детоксикация ксенобиотиков / Химическая модификация ксенобиотиков

Страница 3

Ингибиторы метаболизма ксенобиотиков в системе мо-нооксигеназ — это ряд соединений, имеющих в своей структуре молекулу имидазольного кольца (например, противогрибковый препарат кетоксоназол, лекарство циметидин и другие вещества). Некоторые химические агенты (амфетамины, антибиотик олеандомицин) в результате метаболической активации способны жестко связывать цит. Р-450, полностью ингибируя его активность. Помимо этого, ингибиторами являются угарный газ, соли тяжелых металлов (Со, С(1, РЬ), хлороформ.

Индукторы монооксигеназной реакции - это фенобарбитал, кордиамин и полихлорированные бифенилы.

Цит. Р-450 - ключевой фермент в элиминации, детоксикации и метаболической активации экзогенных субстратов. Данные процессы - важнейшие для поддержания химического гомеостаза внутренней среды животных и человека — играют основную роль в метаболизме лекарств и попадающих в организм химических загрязнителей окружающей среды. Остановимся на них подробнее.

• Элиминация. Липофильные молекулы с трудом выводятся из биологических мембран, так как образуют гидрофобные связи с молекулами мембранных структур. Окисление определенных групп молекулярным кислородом в результате монооксигеназных реакций приводит к увеличению гидрофильности чужеродных соединений. Это способствует их выведению или ускоряет реакции последующей детоксикации, как правило, с участием ферментов, осуществляющих их конъюгацию с белками, что значительно облегчает выведение этих соединений из организма.

• Детоксикация. Часто химическая модификация в монооксигеназной системе приводит к потере молекулой ее биологической активности, токсичности.

• Метаболическая активация. В этом случае продукт монооксигеназной реакции становится более активным соединением, чем молекула, из которой он образовался. Типичный пример такой реакции — образование в монооксигеназной системе из бенз[а]пирена окисленных производных (диалкогольэпоксид), способных связываться с ДНК, вызывая мутагенез и канцерогенез (рис. 4.4).

Необходимо отметить, что многие природные соединения способны модифицировать активность системы детоксикации. Выше указьшалось на то, что эстрогены могут быть мета-болизированы цитохромом Р-450 путем образования 2-гидрокси-эстрона или 16-гидроксиэстрона (см. гл. 3). Относительная активность этих двух путей определяет риск возникновения раковых гормонально зависимых новообразований. Гидроксилирование в положении С16 ведет к образованию метаболитов, которые усиливают действие эстрогена и увеличивают риск рака молочной железы, в то время как гидроксилирование в положении С2 дает соединения, которые снижают действие эстрогена и тем самым уменьшают риск возникновения онкологического заболевания. Факторы образа жизни влияют на активность двух путей. Избыточный вес подавляет С2-гидроксилирование, в то время как активная физическая деятельность стимулирует эту реакцию. С16-гидроксилирование ускоряется жирной пищей. Фитокомпоненты в пище могут изменять относительный вклад этих путей. Например, индол-3-карбинол в некоторых овощах — мощный индуктор фермента эст-роген-2-гидроксилазы. Еще одним примером метаболической активации может являться катаболизм лекарственного препарата местранола -орального контрацептива, о котором шла речь в предыдущей главе. Само лекарство имеет слабое сродство к эстрогеновым рецепторам. В процессе обезвреживания, т.е. деметилирования, оно превращается в этинилэстрадиол. При этом резко увеличивается сродство соединения к рецепторам, что позволяет ему активно вмешиваться в функционирование эндокринной системы.