• Главная
• Новое
• Популярное
• Поиск
• Карта
• Связь

Типы мутаций

Медицинская экология / Наследственность и окружающая среда / Типы мутаций

Страница 1

Обычный ген содержит от 10 до 100 тыс. пар азотистых оснований и включает область промотора (регулятор транскрипционной активности), изменяющееся число экзонов (кодирующая часть гена), обычная длина которых не превышает 250 пар оснований, интронов (некодирующая часть между экзонами), играющих важную роль в организации мРНК, и терминальную область со специфической сигнальной последовательностью, важной для стабилизации мРНК (рис. 6.5). Мутации могут быть вызваны удалением или заменой одного или нескольких оснований в экзоне, удалением больших фрагментов (целых экзонов), а также различного вида перестановками всего или части гена (дубликация, инверсия).

Большинство замен, касающихся третьего азотистого основания в триплете, остаются незаметны в силу того, что они не изменяют смысла генетического кода. Мутации, которые касаются изменения фенотипических свойств, связаны с полной (нуль-мутация) или частичной потерей функции гена. Мутации в сплайсинговой области, вызывающие

Рис. 6.5. Схема строения гена человека с указанием мест возможных мутаций: Р - промотор; Е - экзоны; SD - донорная часть сплайсингового участка; SA - акцепторная часть сплайсингового участка; ATG - стартовый кодон; PAS - сигнал полиаденилирования

потерю экзона, а также бессмысленные мутации, связанные с преждевременным окончанием трансляции, ведут к синтезу неполноценного белка. Миссенс-мутации различным образом влияют на функцию белка в зависимости от типа и месторасположения аминокислоты. Замены одной аминокислоты на похожую не оказывают эффекта на структуру и функцию белка и классифицируются как нейтральные мутации. Большие потери гена могут захватывать участки соседних генов и, следовательно, будут относиться к хромосомным мутациям. Перечисленные типы генетических мутаций суммированы в табл. 6.1.

Таблица 6.1

Типы генетических мутаций

Обычно мутация ведет к потере функции белка или уменьшению активности фермента. Очень редко может быть обратный эффект — увеличение времени жизни протеина или увеличение его сродства к лиганду или субстрату. Последствия такой мутации для клеточного фенотипа так же вредны, как и изменение функции.

Известно, что клетки с дефектными механизмами репарации имеют увеличенную чувствительность к генотоксическим агентам и, следовательно, будут иметь повышенную частоту мутаций. У индивидуумов с наследственными дефектами ДНК выявляется увеличенная чувствительность к генотоксическому воздействию, увеличенный уровень хромосомных аберраций и мутаций в соматических клетках, указывающие на хромосомную неустойчивость и предрасположенность к раку. Эти нарушения выражаются в виде пигментной ксеродермы, синдрома Коккейна (Cockayne), атаксии, телеангиэктазии, анемии Фанкони и синдрома Блума.

К примеру, синдром Блума связан с дефектом гена, кодирующего на 15-й хромосоме аминокислотную последовательность ДНК-лигазы. Данное нарушение не является критическим, однако неспособность восстанавливать дефекты ДНК ведет к ее нестабильности, увеличенной частоте мутаций и увеличенному риску онкологических заболеваний.

Репликация, транскрипция и репарация ДНК являются интегрированными процессами, которые имеют много общего. Появление повреждений в ДНК останавливает репликацию и транскрипцию, пока поврежденные участки не будут восстановлены. Повреждения в системе репарации ДНК могут привести к гибели клетки, а ее выживание - к мутации, аномальностям хромосом и геномной неустойчивости. Неполное восстановление или ошибочная репарация могут вести к различным типам мутаций. Например, если произошел двунитевой разрыв ДНК и в последствии он не был ре-парирован, это может привести к нарушению структуры хромосом. Если же такие повреждения были неправильно репарированы, это приведет к образованию дицентри-ческих хромосом или к хромосомным транслокациям. Азотистые основания с аддуктами или их другие структурные модификации могут быть ошибочно опознаны ферментами репликации, что приведет к замене самих оснований. Например, поврежденное основание 8-ОН-дезоксигуанин может образовать ошибочную комплементарную пару с адени-